К тому времени, когда люди с болезнью Альцгеймера начинают проявлять трудности с запоминанием и мышлением, болезнь развивается в их мозгу в течение двух или более десятилетий, и их мозговые ткани уже получили повреждения. По мере прогрессирования болезни повреждения накапливаются, а их симптомы усугубляются.
Исследователи из Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе обнаружили, что высокий уровень нормального белка, связанный с уменьшением сердечных заболеваний, также защищает от поражения мозга, подобного болезни Альцгеймера, по крайней мере, у мышей. Результаты, опубликованные 21 июня в Neuron , предполагают, что повышение уровня белка, известного как рецептор липопротеинов низкой плотности (рецептор ЛПНП), потенциально может быть способом замедлить или остановить снижение когнитивных функций.
Открытие рецептора ЛПНП в качестве потенциальной терапевтической мишени для лечения деменции является неожиданным, поскольку этот белок гораздо более известен своей ролью в метаболизме холестерина. Статины и ингибиторы PCSK9, две группы лекарств, широко назначаемых при сердечно-сосудистых заболеваниях, работают отчасти за счет повышения уровня рецепторов ЛПНП в печени и некоторых других тканях. Неизвестно, влияют ли они на уровни рецепторов ЛПНП в головном мозге.
«Пока не существует однозначно эффективных методов лечения для сохранения когнитивных функций у людей с болезнью Альцгеймера», — сказал старший автор Дэвид Хольцман, доктор медицины, профессор Эндрю Б. и Гретхен П. Джонс и глава отделения неврологии. «Мы обнаружили, что увеличение рецептора ЛПНП в головном мозге сильно снижает нейродегенерацию и защищает от травм головного мозга у мышей. Если бы вы могли увеличить рецептор ЛПНП в головном мозге с помощью небольшой молекулы или другого подхода, это могло бы стать очень привлекательной стратегией лечения».
Ключ к важности рецептора ЛПНП лежит в другом белке, APOE, который также связан как с метаболизмом холестерина, так и с болезнью Альцгеймера. Высокий уровень холестерина в крови связан с повышенным риском болезни Альцгеймера, хотя точная природа этой связи неясна.
В течение длительного, медленного развития болезни Альцгеймера в головном мозге постепенно накапливаются бляшки белка, называемого амилоидом. По прошествии многих лет другой белок мозга, называемый тау, начинает образовывать клубки, которые можно обнаружить незадолго до появления симптомов Альцгеймера. Считается, что клубки токсичны для нейронов, и их распространение по мозгу предвещает смерть мозговой ткани и снижение когнитивных функций. Первый автор Ян Ши, доктор философии, постдокторский исследователь, и Хольцман ранее показали, что APOE запускает тау-опосредованную дегенерацию в головном мозге, активируя микроглию, команду по уборке клеток мозга. После активации микроглия может повредить нервную ткань в своем рвении по очистке молекулярного мусора.
Более высокие уровни рецептора ЛПНП ограничивают ущерб, который APOE может нанести частично за счет связывания с APOE и его деградации. Исследователи пришли к выводу, что более высокие уровни рецептора ЛПНП в головном мозге должны вытягивать больше APOE из жидкости, окружающей клетки мозга, и еще больше уменьшать повреждение.
В рамках этого исследования Ши, Хольцман и его коллеги, включая соавтора Джейсона Ульриха, доктора философии, доцента неврологии, изучали мышей, предрасположенных к развитию нейродегенерации, подобной болезни Альцгеймера, потому что они были генетически модифицированы для развития накопления тау в организме. мозг, так же, как люди с болезнью Альцгеймера болезнью и другими формами деменции. Исследователи скрестили тау-мышей с мышами, генетически модифицированными для экспрессии высоких уровней рецептора ЛПНП в их мозгу. Получившееся в результате потомство имело высокий уровень рецепторов ЛПНП и склонность к развитию повреждений мозга, подобных болезни Альцгеймера, к тому времени, когда им было 9 месяцев, что похоже на средний возраст человека.
Затем исследователи сравнили четыре группы: нормальных мышей, мышей тау-белка, мышей с высоким уровнем рецептора ЛПНП и мышей тау-белка с высоким уровнем рецептора ЛПНП. К 9 месяцам у нормальных мышей и мышей с высоким уровнем рецепторов ЛПНП был здоровый мозг. У мышей тау наблюдалась тяжелая атрофия головного мозга и неврологические нарушения. Для сравнения, тау- мыши с высоким уровнем рецептора ЛПНП были в гораздо лучшей форме. У них были значительно меньше мозга усадки и повреждения, их уровни определенных форм тау и APOE были значительно ниже, и их микроглии были смещены в сторону менее повреждающим рисунком активации.
Загрузка...
