Лечение, использующее иммунную систему для борьбы с раком, значительно улучшило результаты для некоторых больных раком. Ученые все больше узнают о том, почему одни люди гораздо лучше реагируют на эти препараты, чем другие.
Одним из основных факторов является то, что называется бременем мутаций опухоли (TMB) — количество изменений ДНК, которые имеет опухоль. Исследования исследователей из Memorial Sloan Kettering и других организаций показали, что опухоли с высоким TMB, как правило, лучше реагируют на ингибиторы иммунных контрольных точек. В 2017 году Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США одобрило ингибитор контрольных точек пембролизумаб (Кейтруда) для лечения опухолей с типом генетического дефекта, называемым дефицитом репарации несоответствия (MMR).
MMR — один из нескольких путей репарации ДНК, которые клетки используют для исправления ошибок в ДНК. Мутации в этом пути приводят к неправильной репарации ДНК и, следовательно, к более высокому TMB. Рядом с MMR, наиболее часто мутированный путь репарации ДНК называется гомологичной рекомбинацией, которая восстанавливает двухцепочечные разрывы в ДНК (другими словами, когда обе стороны «лестницы» ДНК разорваны). Гены предрасположенности к раку BRCA1 и BRCA2 принадлежат этому пути. Когда они мутируют, накапливается повреждение ДНК и увеличивается риск развития нескольких типов рака, включая рак груди, яичников, простаты и поджелудочной железы.
Ученые MSK теперь сообщают, что мутации в одном гене BRCA, но не в другом, вызывают опухоли, хорошо поддающиеся иммунотерапии.
«Когда мы начали эту работу, мы предполагали, что опухоли с обоими типами дефицита гомологичной рекомбинации будут реагировать на иммунотерапию, основываясь на высоком бремени мутаций», — говорит ученый-врач Надим Риаз. «Но вместо этого мы обнаружили, что опухоли с мутацией BRCA2 реагируют намного лучше, чем опухоли BRCA1 ».
Неожиданные результаты, опубликованные 16 ноября в журнале Nature Cancer , могут иметь значение для типов лечения, которые следует рассмотреть людям с мутацией BRCA2 .
Поразительное расхождение
Исследователи сделали свои открытия, используя как человеческие данные, так и модели мышей. Когда они сравнили опухолевые мутации и клиническую информацию от пациентов, получавших иммунотерапию в MSK, они обнаружили прямую корреляцию между мутациями в BRCA2 и лучшей выживаемостью после лечения.
Для того, чтобы подтвердить , что это соотношение было больше , чем просто шанс нахождения, они создали генетически сконструированной модели мыши BRCA1 — и BRCA2 -mutant рака молочной железы и колоректального рака. В обоих случаях они обнаружили, что только опухоли с мутантом BRCA2 реагировали на лечение ингибиторами контрольных точек.
Результаты были не только удивительными, но и несколько нелогичными.
«Пять лет назад люди, вероятно, могли подумать, что BRCA1 будет более иммуногенной опухолью» , — говорит доктор Риаз. «Это из-за двух типов опухолей , мутантных по BRCA1, как правило, с большим количеством иммунных клеток внутри них. Можно ожидать, что большее количество иммунных клеток будет означать лучший ответ на иммунотерапию. Но на самом деле это были опухоли с мутантами BRCA2. это показало лучший отклик «.
Загрузка...
