Биохимики из Университета Райса Майкл Стерн и Джеймс МакНью изучили, как нейродегенерация убивает клетки. Они провели бесчисленное количество экспериментов за более чем десятилетие и суммировали все, что узнали, в простой диаграмме, которая, как они надеются, может изменить то, как врачи воспринимают и лечат дегенеративные заболевания, такие как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и атрофия мышц.
В исследовании, опубликованном в этом месяце в « Молекулярной психиатрии» , МакНью и Стерн предполагают, что дегенерация на клеточном уровне происходит в двух различных фазах , которые отмечены очень разными активностями сигнальных путей белков, которые регулируют основные функции клеток.
«Мы хотели бы, чтобы клиницисты и другие исследователи поняли, что две фазы дегенерации представляют собой разные сущности с различными изменениями в сигнальных путях, которые имеют разные эффекты на патологию болезни», — сказал Стерн. «Другими словами, мы думаем, что пациентов нужно лечить по-разному, в зависимости от того, в какой фазе они находятся».
Диаграмма Стерна и МакНью показывает, как активность ключевых сигнальных белков клетки либо увеличивается, либо уменьшается в начале дегенерации, что в конечном итоге приводит к окислительному стрессу. Окислительный стресс затем вызывает вторую фазу состояния, во время которой происходит дегенерация, когда сигнальные белки, участвующие в первой фазе, ведут себя совершенно по-другому.
Поскольку клетки ведут себя по-разному в двух фазах, исследования показывают, что пациенты на разных фазах заболевания могут по-разному реагировать на одно и то же лечение.
«Две фазы дегенерации ранее не распознавались, поэтому клинически не было понято, что у вас есть две разные популяции пациентов», — сказал МакНью. «Сегодня к ним относятся как к одной группе населения, и мы думаем, что это запутало клинические испытания и объясняет, почему некоторые испытания болезни Альцгеймера дали вариабельные и невоспроизводимые эффекты. Это было бы все равно, что пытаться лечить всех пациентов с менингитом антибиотиками, не осознавая, что есть два типа менингита — бактериальный и вирусный ».
Стерн и МакНью, профессора биохимии и клеточной биологии отделения бионаук Райса, заинтересовались клеточными процессами нейродегенеративных расстройств, когда они начали изучать наследственную спастическую параплегию (HSP) в конце 2000-х годов. Редкое заболевание, HSP, характеризуется онемением и слабостью в ногах и ступнях из-за прогрессирующего разрушения нейронов, соединяющих позвоночник и голень.
Это одни из самых длинных клеток в организме, и, начиная с подсказок о структурных дефектах, которые могут вызвать их дегенерацию, МакНью и Стерн использовали эксперименты на плодовых мушках, чтобы систематически объединить воедино биохимический эффект домино, который заставлял нейроны постепенно терять больше и больше. больше функций и в конечном итоге умрут. Считалось, что повреждение нервов может привести к атрофии мышц, но их исследования показали, что мышечные клетки, прикрепленные к нейронам, начали дегенерировать в результате того же биохимического каскада еще до того, как нервные клетки умирали.
Ключевым игроком в этом каскаде был белок под названием TOR, главный регулятор роста клеток и незаменимый белок для всей жизни высшего порядка от дрожжей до человека. TOR действует как ручка, увеличивая или уменьшая рост в зависимости от условий, в которых находится клетка. В некоторых условиях высокий рост является оправданным и полезным, а в других ситуациях рост необходимо сдерживать, чтобы можно было сэкономить энергию и ресурсы для повседневных дел, таких как переработка или ремонт, которые происходят во время процесса, известного как аутофагия.