Лабиринт беспорядочных кровеносных сосудов в микросреде опухоли остается одной из самых сложных блокад для клеточной терапии при проникновении и лечении солидных опухолей. В новом исследовании, опубликованном сегодня в журнале Nature Cancer , исследователи Penn Medicine обнаружили, что сочетание Т-клеточной терапии химерного антигенного рецептора (CAR) с препаратом-ингибитором PAK4 позволило сконструированным клеткам пробиться сквозь нее и атаковать опухоль, что привело к значительному увеличению повышенная выживаемость мышей.
В ходе лабораторных экспериментов исследователи обнаружили, что васкуляризация солидных опухолей вызвана генетическим перепрограммированием эндотелиальных клеток опухоли, выстилающих стенки кровеносных сосудов, под действием фермента, известного как PAK4. Команда Пенна обнаружила, что исключение этого фермента снижает патологическую васкулярность опухоли и улучшает инфильтрацию Т-лимфоцитов и иммунотерапию CAR-Т-клетками в моделях глиобластомы (GBM). GBM, самый распространенный и агрессивный тип рака мозга, который ежегодно диагностируется у более чем 22 000 американцев, известен своей выраженной аномальной васкуляризацией и иммунологически «холодным».
«Реакция пациентов с GBM на терапию CAR-Т-клетками повсеместно плохая, потому что CAR-T-клетки имеют проблемы с попаданием в опухоль», — сказал старший автор И Фань, доктор философии, доцент кафедры радиационной онкологии в Школе Перельмана. Медицина в Пенсильванском университете. «Наше исследование показывает, что отключение этого генетического репрограммирования эндотелиальных клеток с помощью ингибитора PAK4 может помочь открыть дверь, позволяющую как Т-лимфоцитам, так и сконструированным Т-клеткам достигать опухоли для выполнения своей работы».
Во-первых, команда выполнила скрининговый анализ более 500 киназ или ферментов, регулирующих активацию кровеносных сосудов в эндотелиальных клетках человека у пациентов с ГБМ. Они обнаружили, что виной всему был PAK4, который ранее был показан как фактор роста солидных опухолей. Они обнаружили, что, выбивая этот фермент в эндотелиальных клетках GBM с помощью лекарства, восстанавливается экспрессия белков адгезии, которые важны для набора иммунных клеток, и стимулируется проникновение Т-клеток в опухоли. Примечательно, что сбивание PAK4 изменяет морфологию эндотелиальных клеток от веретенообразного вида к характерному булыжнику в GBM, указывая на менее хаотичное формирование кровеносных сосудов. Другими словами, это «нормализовало» микросреду.
Затем на мышиной модели GBM они обнаружили, что ингибирование PAK4 снижает сосудистые аномалии, улучшает инфильтрацию Т-клеток и ингибирует рост опухоли у мышей. Приблизительно 80 процентов мышей с нокаутом PAK4 выжили в течение по крайней мере 60 дней после окончания эксперимента, тогда как все мыши дикого типа умерли в течение 40 дней после имплантации опухоли.
Загрузка...
