Таргетная терапия в настоящее время доступна примерно для одной трети людей с аденокарциномой легких, наиболее распространенным видом рака легких. Эти лекарства подавляют раковые клетки, препятствуя молекулярным изменениям, которые заставляют их расти, при этом в значительной степени щадя здоровые ткани. Но для остальных двух третей людей с этим типом рака вариантов лечения меньше.
Команда из Memorial Sloan Kettering сообщает о новых открытиях об особенно агрессивной подгруппе аденокарцином легких, которые вызваны двумя часто встречающимися вместе мутациями в генах, называемых KEAP1 и STK11. В молекулярные изменения , характерные для этих опухолей удивительно для исследователей , которые обнаружили их: они блокируют тип гибели клеток под названием ferroptosis. Ракам с этими изменениями необходима эта блокада, чтобы оставаться в живых и расти. Исследование было опубликовано 1 декабря 2020 года в Cell Reports .
Ферроптоз — это тип запрограммированной гибели клеток, зависящей от железа. Ферроптоз был открыт менее десяти лет назад, но он уже стал важной мишенью для лечения рака, а также для лечения других заболеваний. Когда ферроптоз не возникает, когда он должен, клетки могут бесконтрольно расти.
«Мы действительно не знали, какие именно уязвимости мы обнаружим в этих раковых клетках», — говорит ученый-терапевт MSK Чарльз Рудин, руководитель службы торакальной онкологии, содиректор Центра исследований рака легких Фионы и Стэнли Дракенмиллер и старший автор статьи. «Но все работы, о которых мы сообщаем в этом исследовании, указывают на ферроптоз как на ключевой фактор».
Две мутации работают вместе
Генетическое изменение, которое позволяет раковым клеткам блокировать ферроптоз, называется ко-мутацией: изменения в двух генах, называемых STK11 и KEAP1, работают вместе, создавая среду, в которой опухолевые клетки могут расти, даже когда они получают сигналы, которые в противном случае гибель клеток . Комбинация мутаций в этих двух генах обнаруживается более чем в 10% аденокарцином легких, поэтому лекарство, которое может успешно воздействовать на это изменение, будет иметь значимое влияние.
Биостатист MSK Ронглай Шен первым обнаружил, что ко-мутация STK11 / KEAP1 часто встречается в аденокарциномах легких, которые очень агрессивны и трудно поддаются лечению. Она сделала это открытие, когда провела анализ рака легких с использованием данных MSK-IMPACTTM, теста, который одновременно ищет сотни мутаций в опухолях. Д-р Шен является соавтором нового исследования.
Связь с ферроптозом была неожиданной. «Наши результаты показывают, что нацеливание на определенные белки, которые играют роль в регуляции ферроптоза, может привести к новым методам лечения этого рака» , — говорит доктор Рудин.
CRISPR помогает создавать полезные лабораторные модели
В текущем исследовании первый автор Коррин Вольхитер, аспирант лаборатории, которую совместно возглавляют доктор Рудин и Трипарна Сен, использовал инструмент редактирования генов CRISPR, который позволяет исследователям вносить очень специфические изменения в генетический код, чтобы создать три типа клеток: у некоторых из этих клеток был нокаутирован ген STK11, у некоторых был нокаутирован KEAP1, а у некоторых были нокаутированы оба гена. Затем она выделила каждый из трех типов клеток и изучила их в лаборатории, в том числе на моделях мышей. Анализируя поведение клеток, она смогла выяснить, какие другие гены активировались при потере STK11 и KEAP1.
«Рак легких, как правило, очень неоднороден, поэтому, если вы не проводите такие контролируемые эксперименты, будет сложно выделить изменения, связанные с определенным геном или набором генов» , — говорит доктор Рудин. «Создавая эти нокауты, он позволяет нам действительно сосредоточиться на клетках с этими мутациями и связать любое поведение, которое мы наблюдаем, с наличием или отсутствием этих факторов».
Наблюдения команды помогли им установить связь с ферроптозом. Они обнаружили, что клетки с мутациями STK11 и KEAP1 также имеют высокий уровень белков, которые, как уже известно, делают клетки устойчивыми к ферроптозу. Доктор Рудин и его коллеги определили один из этих белков, называемый SCD1, как особенно хорошую мишень для этих опухолей.
Загрузка...
