Для ученых, надеющихся использовать новый мощный метод уничтожения клеточных ферментов, известных как киназы, выбор может быть немного ошеломляющим. В клетках человека работают около 514 различных протеинкиназ, что составляет 2,5% всего генома человека. Знание, какие из них могут быть разрушены, и какие молекулы лекарств могут лучше всего разрушать, может ускорить разработку методов лечения киназ при раке и других заболеваниях.
В новой статье в журнале Cell исследователи из Института рака Дана-Фарбер предоставляют руководство примерно для 200 таких киназ, первую полную карту для ученых, работающих в области, которая, как ожидается, окажет большое влияние на лечение рака. Карта, общедоступная в Интернете, поможет исследователям в разработке молекул, которые нацелены на конкретные киназы для разрушения. Такие молекулы могут служить в качестве шаблонов для лекарств, более эффективных, чем многие из сегодняшних целевых методов лечения рака.
Киназы, которые играют ключевую роль в регулировании активности клеточных белков, являются основными мишенями для лекарств от рака, поскольку в аномальной форме они могут стимулировать пролиферацию опухолевых клеток. Нацеленные молекулы лекарственного средства захватывают эти киназы и препятствуют их действию, замедляя рост опухолевых клеток или вызывая их гибель. Однако часто опухолевым клеткам удается преодолеть эту трудность и возобновить свой рост, становясь устойчивыми к лекарствам, которые когда-то были эффективны против них.
Чтобы преодолеть эту проблему — и атаковать киназы, которые ускользнули от стандартных таргетных лекарств, — ученые разработали методы, которые вместо простого связывания с проблемными киназами уничтожают их. Этот метод, известный как нацеленная деградация белков (TPD), использует внутренний механизм клетки для разложения и удаления израсходованных или просроченных белков. Он использует специально изготовленные молекулы, называемые деструкторами, в качестве крохотных соединительных устройств. Одна сторона разрушителя связывается со специфической киназой; другая сторона связывается с ферментом, известным как убиквитинлигаза E3. Лигаза маркирует киназу белком убиквитином, который привлекает протеасому — структуру, которая разрушает и устраняет киназу.
По словам старшего автора исследования Эрика Фишера, доктора философии, Дана-Фарбер, у TPD есть множество преимуществ перед стандартными целевыми методами лечения. «Деструкторы перепрограммируют механизм расщепления белков клетки», — отмечает он. «По сути, они захватывают систему утилизации отходов, чтобы преднамеренно разложить целевой белок . Они открывают совершенно другое терапевтическое пространство: вам не нужно полагаться на связывание ингибитора с активным сайтом белка. весь белок «.
Несмотря на то, что TPD оказался многообещающим средством для лечения рака, остается много вопросов о том, как создать наиболее эффективные деструкторы и какие киназы наиболее восприимчивы к ним. «Поскольку это новая область, существует множество гипотез о том, почему один дегрейдер более эффективен, чем другой», — отмечает Фишер. «Создав исчерпывающий набор данных, мы можем начать извлекать некоторые из принципов, по которым функционируют деградаторы, и оптимизировать их разработку».
Чтобы создать набор данных, Фишер и его коллеги создали большую библиотеку деструкторов, каждый из которых способен связываться со многими различными киназами. Они обработали панель клеточных линий, экспрессирующих почти 500 протеинкиназ, и использовали масс-спектрометрию, чтобы увидеть, какие киназы деградировали. Они идентифицировали около 200 сильно деградированных и поместили свои выводы в доступную для поиска онлайн-базу данных для исследователей.
Загрузка...
