Исследователи из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета разработали новую таргетную терапию, названную POMHEX, которая блокирует важные метаболические пути в раковых клетках со специфическими генетическими дефектами. Доклинические исследования показали, что низкомолекулярный ингибитор энолазы эффективен в уничтожении раковых клеток мозга, в которых отсутствовал ENO1, один из двух генов, кодирующих фермент энолазы.
Результаты исследования, опубликованные сегодня в журнале Nature Metabolism, служат доказательством принципа стратегии лечения, известной как побочная летальность, при которой важный белок теряется из-за генетической делеции в качестве свидетеля рядом с геном-супрессором опухоли , а избыточный белок блокируется терапевтически.
«Побочная летальность может расширить сферу прецизионной онкологии за пределы активированных онкогенов и позволить нацеливать делеции генома, которые в значительной степени считаются недействительными», — сказал автор-корреспондент Флориан Мюллер, доктор философии, доцент кафедры визуализации раковых систем и нейроонкологии. «Наша работа обеспечивает доказательство принципа того, что этот подход действительно может работать с лекарством на животных моделях».
Энолаза — важный фермент, участвующий в гликолизе, метаболическом пути, который повышается при многих раковых заболеваниях, чтобы подпитывать ускоренный рост клеток. Два гена, ENO1 и ENO2, кодируют несколько разные, но повторяющиеся версии энолазы, а у некоторых видов рака, таких как глиобластома, отсутствует ген ENO1 из-за потери хромосом. По словам Мюллера, в раковых клетках остается только ENO2, чтобы продолжить гликолиз, что делает их очень чувствительными к ингибиторам енолазы.
Ранее были разработаны методы лечения, нацеленные на обе формы енолазы, но блокирование ENO1 может иметь нежелательные побочные эффекты в нормальных клетках . Нацеливание на ENO2 особенно привлекательно, поскольку оно позволяет избирательно лечить раковые клетки, в которых отсутствует ENO1.
Поэтому исследовательская группа работала над созданием ингибитора енолазы, называемого HEX, который преимущественно нацелен на ENO2, а не на ENO1. Чтобы улучшить способность препарата проникать в клетки, команда создала пролекарство ПОМГЕКС, которое является биологически неактивным до тех пор, пока не метаболизируется в HEX внутри клеток.
В линиях раковых клеток, в которых отсутствует ENO1, обработка POMHEX блокировала гликолиз, подавляла рост клеток и стимулировала гибель клеток. Напротив, обработка клеток нормальным ENO1 показала минимальные эффекты.
Кроме того, на животных моделях опухолей с дефицитом ENO1 лечение как HEX, так и POMHEX было хорошо переносимым и эффективно блокировало рост опухоли по сравнению с контролем, с некоторыми случаями полной эрадикации опухоли. Сделав еще один шаг в работе, команда продемонстрировала, что наилучшая эффективная доза может быть безопасно введена в нескольких моделях, что предполагает благоприятный перевод в клинические исследования в будущем .
«Мы были воодушевлены многообещающей доклинической активностью этих новых ингибиторов енолазы и тем, что профиль безопасности распространяется на более высокие модели. Хотя возможны дальнейшие уточнения, я оптимистичен, что даже HEX покажет значительную клиническую активность против рака с удаленным ENO1», — Мюллер сказал.
Загрузка...
