Иммунотерапия изменила ландшафт лечения рака, позволив врачам изменить или усилить иммунный ответ пациентов, чтобы лучше атаковать злокачественные опухоли. Но некоторые опухоли, известные как «холодные опухоли», остаются незамеченными иммунной системой. Ингибиторы контрольных точек, лежащие в основе многих иммунотерапевтических средств, против них не действуют. Команда исследователей, возглавляемая исследователями из Бригама и женской больницы, сосредоточила свое внимание на протеине под названием SerpinB9 (Sb9), который потенциально играет роль в раковых клетках, что недооценивается, но может открыть двери для нового подхода иммунотерапии. Команда заметила, что на ряде моделей мышей ингибирование Sb9 с помощью небольшой молекулы снижает рост опухоли как за счет ослабления защитных механизмов опухоли, так и за счет запуска гибели клеток в самих опухолях.Cell .
«В этом исследовании мы продемонстрировали доказательство концепции с использованием небольшой молекулы, которая предназначена для уничтожения рака с помощью собственного механизма литических ферментов», — сказал автор-корреспондент Реза Абди, доктор медицины, из отделения почечной медицины в Бригаме. «Иммунотерапия, такая как моноклональные антитела или ингибиторы контрольных точек, являются многообещающими, тщательно изученными стратегиями, но антитела очень сложно создать, и они также могут оказывать токсическое действие на пациентов. Небольшую молекулу, которая ингибирует функцию Sb9, может быть проще разработать и, возможно, больше эффективно «.
Исследователи знали, что в нормальных иммунных клетках Sb9 действует как щит против собственных деструктивных ферментов клеток, называемых ферментами гранзима B (GrB). Ферменты GrB секретируются для атаки вторгающихся клеток. Однако присутствие Sb9 и GrB в раковых клетках не было широко известно. Когда исследователи изучили множество опухолей человека и мышей, они увидели сильную экспрессию Sb9, что могло позволить опухоли противостоять атакам GrB.
Используя технологию редактирования генов CRISPR-Cas9, исследователи сконструировали опухоли, в которых отсутствует Sb9, и обнаружили, что эти опухоли у мышей росли медленнее. Но они также заметили, что Sb9 экспрессируется в связанных с раком фибробластах и иммуносупрессорных клетках, окружающих опухоль, которые способствуют росту рака за счет ослабления иммунных ответов, направленных против него.
«Первоначальные результаты показали, что опухоль без белка Sb9 растет медленнее. Однако, когда мы имплантировали опухоли с нокаутом Sb9 мышам, у которых отсутствует Sb9, мы наблюдали более заметное уменьшение размера опухоли», — сказал Абди. «Эти результаты предполагают, что если бы мы могли разработать лекарство, которое системно ингибирует этот белок в опухоли и в клетках хозяина, мы могли бы получить синергетический эффект, одновременно воздействуя на различные патогенные стороны образования опухоли, включая опухоль , рак. -ассоциированные фибробласты и иммунодепрессивные клетки ».
Исследователи разработали специфический низкомолекулярный ингибитор, который связывается с Sb9 и подавляет его функцию у мышей. Примечательно, что малая молекула была эффективна в подавлении нескольких моделей солидных опухолей на мышах.
Абди признал, что еще предстоит проделать значительный объем работы для дальнейшей оптимизации кинетики связывания низкомолекулярных ингибиторов Sb9 и определения структурной основы взаимодействий, и что перед приемом лекарства необходимо провести тщательное тестирование токсичности. в клинику.
Загрузка...
