Если в хаотической биологии рака есть лучшая сторона, то те же черты, которые дают раковым клеткам преимущество в росте, часто предоставляют возможности для их саботажа.
Это центральная идея новой исследовательской работы, опубликованной 23 ноября в Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) Сюэцзюнь Цзян, клеточным биологом из Института Слоана Кеттеринга, и Крейгом Томпсоном, президентом и главным исполнительным директором Memorial Sloan Kettering. Они обнаружили, что раковые клетки часто демонстрируют метаболические изменения, которые делают их уязвимыми для определенного типа гибели клеток, называемого ферроптозом.
Ферроптоз — буквально смерть от железа — часто вызывается окислительным стрессом, накоплением в клетках свободных радикалов и других коррозионных химикатов, которые являются побочными продуктами использования кислорода для сжигания топлива для получения энергии. Но многие раковые клетки, которым для роста и деления требуется большое количество энергии, нашли способ обойти эту проблему.
«Генетические мутации, которые позволяют раковым клеткам справляться с окислительным стрессом, делают их более устойчивыми к ферроптозу», — говорит доктор Цзян. «Другой способ сказать это, что без пользы этих мутаций раковые клетки могут быть очень и очень чувствительны к ферроптозу».
Он и его коллеги, в том числе постдокторанты Джунмей И и Цзяцзюнь Чжу, проверили эту идею, дав мышам комбинацию лекарств — одно, которое способствует ферроптозу, и другое, которое блокирует эффект мутаций. Результаты этого разового удара были драматичными.
Обычно мутирующий путь
Конкретные мутации, изученные д-ром Цзян и его коллегами, влияют на путь передачи сигнала под названием PI3K-AKT-mTOR, который контролирует метаболизм. Мутации в этом пути являются одними из самых распространенных при раке. Вероятно, это отражает тот факт, что раковые клетки имеют повышенные метаболические потребности из-за того, насколько быстро они воспроизводятся. Раки с мутациями в пути PI3K-AKT-mTOR являются одними из наиболее трудно поддающихся лечению.
Команда обнаружила, что опухолевые клетки с этими мутациями продемонстрировали стойкую устойчивость к экспериментальному препарату, вызывающему ферроптоз, который вводили клеткам, растущим в чашке. Когда ученые добавили препараты, которые блокируют действие этого метаболического пути, к препарату, вызывающему ферроптоз, раковые клетки погибли.
Затем они проверили, будет ли такой же эффект наблюдаться на мышиных моделях рака груди и простаты, содержащих эти мутации. Действительно, комбинация лекарств привела к почти полному разрушению опухоли у мышей.
«Это были одни из самых значительных регрессий опухоли, которые я когда-либо видел в результате экспериментов в моей лаборатории», — говорит доктор Цзян.
Он и его сотрудники также показали, что способ, которым мутировавший путь PI3K-AKT-mTOR защищает раковые клетки, заключается в повышении активности белка, который участвует в производстве липидов для внешней мембраны клетки. Эти дополнительные липиды помогают защитить клетки от окислительного стресса и, следовательно, ферроптоза. Блокирование PI3K-AKT-mTOR предотвращает синтез липидов и повторно повышает чувствительность клеток к ферроптозу.
Новые результаты дополняют предыдущую работу лаборатории Цзяна, опубликованную в 2019 году в журнале Nature . В этой статье доктор Цзян обнаружил, что у некоторых видов рака есть мутации, которые делают их более чувствительными к ферроптозу, даже без приема лекарств, изменяющих метаболизм. В некотором смысле новые результаты представляют собой обратную сторону уравнения.
«Ключевым моментом является то, что многие виды рака имеют генетические изменения, которые можно использовать для запуска ферроптоза и уничтожения клеток . Это захватывающий способ думать о разработке новых методов лечения рака».
Команда подала заявку на патент, связанный с этой работой. Их следующий шаг — проверить комбинацию лекарств на образцах опухолей, полученных от пациентов, проходящих лечение в MSK.
Загрузка...
