Исследователи из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета обнаружили новую функцию метаболического фермента средней цепи ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD) при глиобластоме (GBM). MCAD предотвращает накопление токсичных липидов в дополнение к его нормальной роли в производстве энергии, поэтому нацеливание на MCAD вызывает необратимые повреждения и гибель клеток, особенно в раковых клетках.
Исследование было опубликовано сегодня в журнале « Открытие рака» Американской ассоциации исследований рака. Доклинические данные раскрывают важное новое понимание метаболизма при ГБМ и поддерживают разработку ингибиторов MCAD в качестве новой стратегии лечения. В настоящее время исследователи работают над разработкой целевых методов лечения этого фермента.
«Поскольку измененный метаболизм является ключевой особенностью глиобластомы, мы хотели лучше понять эти процессы и определить терапевтические цели, которые могут иметь реальное влияние на пациентов», — сказала ведущий автор исследования Франческа Пука, доктор философии, преподаватель геномной медицины. «Мы обнаружили, что клетки глиобластомы полагаются на MCAD для детоксикации и защиты от накопления токсичных побочных продуктов метаболизма жирных кислот. Ингибирование MCAD, по-видимому, является одновременно мощным и специфическим действием в отношении уничтожения клеток глиобластомы».
Чтобы раскрыть метаболические гены, которые являются ключевыми для выживания GBM, исследовательская группа провела функциональный геномный скрининг в уникальной доклинической модельной системе, которая позволила провести исследование in vivo с использованием клеток GBM, полученных от пациентов. Проанализировав 330 генов метаболизма в этой модели, они обнаружили, что несколько ферментов, участвующих в метаболизме жирных кислот, важны для клеток GBM.
Команда сосредоточилась на MCAD, потому что он был идентифицирован в нескольких моделях GBM и обнаружен в высоких концентрациях в клетках GBM по сравнению с нормальной тканью мозга. Углубленные исследования показали, что блокирование MCAD в клетках GBM приводит к серьезной митохондриальной недостаточности, вызванной токсическим накоплением жирных кислот, которые обычно разлагаются MCAD.
Это привело к катастрофическому и необратимому каскаду событий, от которых клетки GBM не смогли оправиться, объяснила старший автор Андреа Виале, доктор медицины, доцент кафедры геномной медицины.
«Похоже, что подавление этого фермента запускает серию необратимых событий, и клетки отравляются изнутри», — сказал Виале. «Обычно опухолевые клетки способны со временем адаптироваться к лечению, но, основываясь на наших наблюдениях, мы думаем, что этим клеткам будет очень трудно выработать устойчивость к истощению MCAD».
Хотя блокирование MCAD, по-видимому, пагубно сказывается на выживании клеток GBM, исследовательская группа неоднократно обнаруживала, что нормальные клетки мозга не пострадали от потери фермента, предполагая, что нацеливание на MCAD может быть селективным при уничтожении только раковых клеток. Это наблюдение подтверждается тем фактом, что дети и животные, рожденные с дефицитом MCAD, могут нормально жить с измененной диетой.
«Стало ясно, что MCAD — это ключевая уязвимость, уникальная для глиобластомы, предоставляющая нам новое терапевтическое окно, которое может устранить раковые клетки , сохраняя при этом нормальные клетки» , — сказал старший автор Джулио Драетта, доктор медицины, доктор философии, главный научный сотрудник и профессор. геномной медицины. «Мы ищем открытия, которые принесут значительную пользу нашим пациентам, и поэтому мы воодушевлены потенциалом этих открытий. Мы активно работаем над разработкой целевых методов лечения, которые, как мы надеемся, однажды станут эффективным вариантом для пациентов».
Исследовательская группа охарактеризовала трехмерную структуру белка MCAD в комплексе с новыми небольшими молекулами, предназначенными для блокирования активности фермента. По мере обнаружения многообещающих кандидатов в лекарственные препараты исследователи будут работать в сотрудничестве с отделом терапевтических открытий доктора медицины Андерсона над изучением этих лекарств и продвижением их к клиническим испытаниям.
Загрузка...
