Исследователи из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета обнаружили новую функцию метаболического фермента средней цепи ацил-КоА-дегидрогеназы (MCAD) при глиобластоме (GBM). MCAD предотвращает накопление токсичных липидов в дополнение к его нормальной роли в производстве энергии, поэтому нацеливание на MCAD вызывает необратимые повреждения и гибель клеток, особенно в раковых клетках.
Исследование было опубликовано сегодня в журнале « Cancer Discovery» Американской ассоциации исследований рака. Доклинические данные раскрывают важное новое понимание метаболизма при ГБМ и поддерживают разработку ингибиторов MCAD в качестве новой стратегии лечения. В настоящее время исследователи работают над разработкой целевых методов лечения этого фермента.
«Поскольку измененный метаболизм является ключевой особенностью глиобластомы, мы хотели лучше понять эти процессы и определить терапевтические цели, которые могут иметь реальное влияние на пациентов», — сказала ведущий автор исследования Франческа Пука, доктор философии, преподаватель геномной медицины. «Мы обнаружили, что клетки глиобластомы полагаются на MCAD для детоксикации и защиты от накопления токсичных побочных продуктов метаболизма жирных кислот. Ингибирование MCAD, по-видимому, является одновременно мощным и специфическим действием в отношении уничтожения клеток глиобластомы».
Чтобы раскрыть метаболические гены, которые являются ключевыми для выживания GBM, исследовательская группа провела функциональный геномный скрининг в уникальной доклинической модельной системе, которая позволила провести исследование in vivo с использованием полученных от пациентов клеток GBM. Проанализировав 330 генов метаболизма в этой модели, они обнаружили, что несколько ферментов, участвующих в метаболизме жирных кислот, важны для клеток GBM.
Команда сосредоточилась на MCAD, потому что он был идентифицирован в нескольких моделях GBM и обнаружен в высоких концентрациях в клетках GBM по сравнению с нормальной тканью мозга. Углубленные исследования показали, что блокирование MCAD в клетках GBM приводит к серьезной митохондриальной недостаточности, вызванной токсическим накоплением жирных кислот, которые обычно разлагаются MCAD.
Это привело к катастрофическому и необратимому каскаду событий, от которых клетки GBM не смогли оправиться, объяснила старший автор Андреа Виале, доктор медицины, доцент кафедры геномной медицины.
«Похоже, что подавление этого фермента запускает серию необратимых событий, и клетки отравляются изнутри», — сказал Виале. «Обычно опухолевые клетки способны со временем адаптироваться к лечению, но, основываясь на наших наблюдениях, мы думаем, что этим клеткам будет очень трудно выработать устойчивость к истощению MCAD».
Загрузка...
