ФИЛАДЕЛЬФИЯ — Исследователи Penn Medicine разработали новый целевой подход для предотвращения токсичности, наблюдаемой в сенсорных нейронах ганглиев задних корешков после генной терапии для лечения неврологических расстройств. Это важное препятствие, которое необходимо устранить, поскольку эта область работает в направлении более безопасных и эффективных генных терапий для пациентов с такими заболеваниями, как спинальная мышечная атрофия.
«Мы считаем, что этот новый подход может повсеместно повысить безопасность генной терапии», — заявила первый автор Джульетт Ордо, доктор медицинских наук , доктор философии , старший директор по трансляционным исследованиям программы генной терапии Пенна.
Результаты были опубликованы на этой неделе в журнале Science Translational Medicine .
О токсичности не сообщалось у людей, но исследования на нечеловеческих приматах с использованием аденоассоциированных вирусных (AAV) векторов для доставки скорректированных генов через спинномозговую жидкость и внутривенно выявили проблемы дегенерации аксонов в некоторых участках спинного мозга и периферических нервах. . Причина восходит к ганглию дорсального корешка, или DRG, кластеру нервных клеток за пределами спинного мозга, ответственным за передачу сенсорных сообщений.
Эта токсичность связана со сверхэкспрессией внедренного гена, известного как трансген, в клетках DRG, как выяснили исследователи из Программы генной терапии Пенна . Чтобы исправить это, они модифицировали трансген с помощью микроРНК-мишени, предназначенной для снижения уровня экспрессии трансгена в DRG. Это изменение устранило более 80 процентов экспрессии трансгена и снизило токсичность для приматов, сообщают исследователи.
«Мы считаем, что это безопасный и простой способ повысить безопасность терапии ААВ для центральной нервной системы», — сказал Хордо. «Этот подход может быть использован для разработки других векторов генной терапии для подавления экспрессии трансгена в типах клеток, на которые влияет токсичность, а не в других, что имеет решающее значение, потому что вам нужна экспрессия везде, чтобы эффективно лечить расстройство».
Эксперт по переносу генов Джеймс М. Уилсон, доктор медицинских наук, директор программы генной терапии и профессор медицины и педиатрии в Медицинской школе Перельмана Пенна, выступил в качестве старшего автора статьи.
После того, как исследователи Пенна задокументировали токсичность DRG у нечеловеческих приматов, они начали изобретать способ ее преодоления. Хотя у приматов он протекает бессимптомно, повреждение стало очевидным при внимательном изучении гистопатологии ЦНС. Исследователи знают, что повреждение DRG у людей может привести к разрушению аксонов, ответственных за доставку импульсов от нервов к мозгу. Онемение и слабость в конечностях, среди других побочных эффектов, следуют этому примеру.
Наблюдаемой токсичности в прошлых исследованиях на животных было достаточно, чтобы Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США недавно частично приостановило испытания на людях введения вектора генной терапии в спинной мозг для лечения спинальной мышечной атрофии, генетического заболевания, которое сильно ослабляет мышцы и вызывает проблемы. с движением.
В новом исследовании ученые вводили векторы с мишенью микроРНК и без нее сначала мышам, а затем приматам. микроРНК регулирует экспрессию генов и является идеальной мишенью для клеток. microRNA-183 была выбрана специально потому, что она в значительной степени ограничена нейронами в DRG.
Введение немодифицированных векторов AAV привело к надежной доставке нового гена в ткань-мишень и токсичности для нейронов DRG. С другой стороны, векторы с мишенью miRNA значительно снижали экспрессию трансгена, а также токсичность нейронов DRG, не влияя на трансдукцию в других частях мозга приматов, как показал гистологический анализ образцов до 90 дней спустя.
Загрузка...
