ФИЛАДЕЛЬФИЯ. Лабиринт беспорядочных кровеносных сосудов в микроокружении опухоли остается одним из самых сложных препятствий для клеточной терапии при проникновении и лечении солидных опухолей. В новом исследовании, опубликованном сегодня в журнале Nature Cancer , исследователи Penn Medicine обнаружили, что сочетание Т-клеточной терапии химерного антигенного рецептора (CAR) с препаратом-ингибитором PAK4 позволяет сконструированным клеткам пробивать себе путь и атаковать опухоль, что приводит к значительному повышенная выживаемость мышей.
В ходе лабораторных экспериментов исследователи обнаружили, что васкуляризация солидных опухолей обусловлена генетическим перепрограммированием эндотелиальных клеток опухоли, выстилающих стенки кровеносных сосудов, под действием фермента, известного как PAK4. Команда Пенна обнаружила, что исключение этого фермента снижает патологическую васкуляризацию опухоли и улучшает инфильтрацию Т-лимфоцитов и иммунотерапию CAR-Т-клетками в мышиных моделях глиобластомы (GBM). GBM, самый распространенный и агрессивный тип рака мозга, который ежегодно диагностируется у более чем 22 000 американцев, известен своей выраженной аномальной васкуляризацией и иммунологически «холодным» заболеванием.
«Реакция пациентов с GBM на терапию CAR-Т-клетками повсеместно плохая, потому что CAR-T-клетки имеют проблемы с попаданием в опухоль», — сказал старший автор Йи Фань, доктор медицинских наук, доцент кафедры радиационной онкологии в Медицинской школе Перельмана. в Университете Пенсильвании . «Наше исследование показывает, что отключение этого генетического репрограммирования эндотелиальных клеток с помощью ингибитора PAK4 может помочь открыть дверь, позволяющую как Т-клеткам, так и сконструированным Т-клеткам достигать опухоли для выполнения своей работы».
Во-первых, команда выполнила скрининговый анализ более 500 киназ или ферментов, регулирующих активацию кровеносных сосудов в эндотелиальных клетках человека у пациентов с ГБМ. Они обнаружили, что виной всему был PAK4, который ранее был показан как фактор роста солидных опухолей. Они обнаружили, что, выбивая этот фермент в эндотелиальных клетках GBM с помощью лекарства, восстанавливается экспрессия белков адгезии, которые важны для набора иммунных клеток, и стимулируется проникновение Т-клеток в опухоли. Примечательно, что сбивание PAK4 изменяет морфологию эндотелиальных клеток от веретенообразного вида к характерному булыжнику в GBM, указывая на менее хаотичное формирование кровеносных сосудов. Другими словами, это «нормализовало» микросреду.
Затем на мышиной модели GBM они обнаружили, что ингибирование PAK4 снижает сосудистые аномалии, улучшает инфильтрацию Т-клеток и подавляет рост опухоли у мышей. Примерно 80 процентов мышей с нокаутом PAK4 выжили в течение по крайней мере 60 дней после завершения эксперимента, тогда как все мыши дикого типа умерли в течение 40 дней после имплантации опухоли.
Другой эксперимент с терапией CAR T-клетками, направленной на EGFRvIII, и ингибитором PAK4 показал почти 80-процентное снижение роста опухоли по сравнению с мышами, которые получали терапию CAR T только через пять дней после инфузии. Примечательно, что почти 40 процентов мышей в группе комбинированной терапии все еще выжили, даже когда все мыши в других группах умерли через 33 дня после имплантации опухоли.
По словам авторов, нацеливание на PAK4 может предоставить уникальную возможность восстановить микросреду опухоли, а также предоставить столь необходимую возможность для улучшения иммунотерапии рака на основе Т-клеток для солидных опухолей. Полученные данные также подтверждают идею о том, что нормализация сосудов посредством ингибирования PAK4 может улучшить доставку лекарств и уменьшить кислородное голодание, известное как гипоксия, что приводит к улучшению реакции опухоли на таргетную терапию, лучевую и химиотерапию.
«Насколько нам известно, мы первые, кто показал, как можно перепрограммировать микросреду всего сосудов с помощью ингибитора PAK4 и способствовать клеточной терапии», — сказал Фан. «Важно отметить, что это может не ограничиваться только опухолями головного мозга; он потенциально может быть использован для всех типов, включая молочную железу, поджелудочную железу и другие, потому что сосудистые аномалии — общая черта почти для каждой солидной опухоли ».
Соавторы Пенна по исследованию: Вэньцзюань Ма, Яньлин Ван, Ронгсинь Чжан, Фань Ян, Дуэт Чжан, Менггуи Хуанг, Линь Чжан, Джей Ф. Дорси, Зев А. Биндер, Дональд М. О’Рурк, Джозеф А. Фрайетта. , и Яньцин Гун.
Исследование было частично поддержано Фондом академического развития Пенсильванского университета, онкологическим центром Абрамсона, наградой GBM-TCE, премией RadOnc-TCE, премией Американской ассоциации онкологических исследований, премией Джуды Фолкмана и Национальными институтами здравоохранения (R01NS094533 и R01NS106108).
Примечание редактора : Фэн является автором заявки на патент, касающейся использования ингибиторов PAK4 для терапии нормализации сосудов.
Загрузка...
