Литий считается золотым стандартом для лечения биполярного расстройства (БР), но почти 70 процентов людей с БР не реагируют на него. Это подвергает их риску изнурительных, потенциально опасных для жизни перепадов настроения. Исследователи из Института Солка обнаружили, что причина может заключаться в активности генов или ее отсутствии.
Новое исследование, проведенное профессором Солка и президентом Расти Гейджем, которое было опубликовано в журнале Molecular Psychiatry 4 января 2021 года, показывает, что пониженная активация гена под названием LEF1 нарушает обычную функцию нейронов и способствует повышенной возбудимости клеток мозга — отличительному признаку BD. Результатом работы может стать новая лекарственная мишень для BD, а также биомаркер невосприимчивости к литию.
«Только одна треть пациентов реагирует на литий с исчезновением симптомов», — говорит Рената Сантос, соавтор исследования и соавтор исследования Солка. «Нас интересовали молекулярные механизмы, лежащие в основе резистентности к литию, что блокирует лечение литием у лиц, не ответивших на вопросы. Мы обнаружили, что LEF1 был дефицитным в нейронах, полученных от неответчиков. Мы были взволнованы, увидев, что можно увеличить LEF1 и зависимые от него гены, делая это новая мишень для терапевтического вмешательства в BD ».
Исследование основано на более ранних выводах команды, в которых сообщалось, что нейроны людей с ББ, которые не реагируют на литий, больше по размеру, по-разному возбуждаются (их легче стимулировать или гипервозбудимее) и у них повышенный поток калия.
Субъекты в текущем Грипп исследовании группы включали литиевых респондентов, неответчиков и людей без BD (контроль). Используя методы стволовых клеток, исследователи вырастили нейроны из клеток крови испытуемых и сравнили генетическое расположение и поведение нейронов в трех группах.
Они изучили множество генов по всем направлениям, но LEF1 выделялся как один из самых разных генов среди неответчиков. Обычно LEF1 играет решающую роль в функции нейронов, спариваясь с другим белком, называемым бета-катенином. Спаривание обычно активирует другие гены, которые регулируют уровень активности нейрона. В контрольных или отвечающих нейронах литий позволяет бета-катенину соединяться с LEF1. Но для неответчиков литий неэффективен, потому что уровни LEF1 слишком низки для образования пары, поэтому нет регуляции активности клеток.
Когда команда вводила вальпроевую кислоту, лечение, которое часто используется для неответчиков, измерения показали повышенные уровни LEF1 и активацию других соответствующих генов. И когда команда заглушила ген LEF1 в контрольных нейронах, они обнаружили, что соответствующие гены не активировались. Вместе эти результаты указывают на критическую роль LEF1 в контроле гипервозбудимости нейронов.
Загрузка...
