Ученые из Института Вистар обнаружили, что Early Growth Response 1 (EGR1), белок, который включает и выключает определенные гены во время развития клеток крови, подавляет экспрессию провоспалительных генов в макрофагах. В рамках своей функции по защите организма от патогенов макрофаги играют важную роль в инициировании, поддержании и разрешении воспаления. Это открытие расширяет понимание того, как макрофаги запускаются и дезактивируются в воспалительном процессе, который имеет решающее значение во многих нормальных и патологических состояниях. Эти результаты были опубликованы в Интернете в журнале Science Advances .
«Углубляя понимание роли EGR1, мы проливаем свет на фундаментальный процесс созревания макрофагов, который необходим для многих аспектов иммунного ответа, включая воспаление», — сказал Алессандро Гардини, доктор философии, доцент кафедры гена. Программа экспрессии и регулирования в Институте Вистар и старший автор исследования. «Наши данные показывают, что EGR1 действует как главный регулятор воспаления в макрофагах».
Макрофаги — это специализированные иммунные клетки, которые устраняют посторонние вещества, клеточный мусор и раковые клетки . Их многоступенчатое созревание из клеток-предшественников в костном мозге требует согласованного действия критических факторов транскрипции, которые регулируют экспрессию определенных генов . EGR1 является одним из этих факторов, но его функция остается неуловимой.
В ответ на повреждение тканей и инфекцию белые кровяные тельца иммунной системы, называемые моноцитами, могут покидать кровоток и проникать в ткани, где они подвергаются сложной программе развития и созревают в макрофаги. Макрофаги обладают способностью «поедать» патогены, способствовать воспалению и вызывать иммунные ответы, специфичные для патогенов.
Молекулярные механизмы, лежащие в основе этого процесса созревания, четко не определены. Считалось, что тот же набор факторов транскрипции, действующих в раннем развитии моноцитов, участвует в превращении моноцитов в макрофаги.
Гардини и его коллеги использовали модель для воссоздания дифференцировки моноцитов в макрофаги in vitro и провели систематический геномный анализ роли EGR1 в этом процессе. Они обнаружили, что EGR1 связывается с различными регуляторными областями ДНК в поздних дифференцирующихся макрофагах, в отличие от клеток-предшественников, дифференцирующихся в моноциты.
Лаборатория ранее раскрыла механизм, с помощью которого EGR1 регулирует экспрессию генов в моноцитах и макрофагах, взаимодействуя с энхансерами. Это короткие регуляторные последовательности ДНК, которые при связывании со специфическими факторами транскрипции увеличивают экспрессию связанных генов.
В новом исследовании ученые обнаружили, что EGR1 подавляет воспалительные энхансеры в развивающихся и зрелых макрофагах , подавляя их активацию и иммунный ответ.