Команда LMU определила фермент, необходимый для восстановления ДНК. Потеря этого фактора приводит к гибели клеток, когда раковые клетки накапливают повреждения ДНК. Химическое ингибирование целевого белка предлагает возможную стратегию лечения конкретных видов рака.
В Германии, как и в большинстве западных стран, рак занимает второе место после сердечно-сосудистых заболеваний как наиболее частая причина смерти. Хотя термин «рак» охватывает широкий спектр заболеваний, которые значительно различаются по своему течению и частоте, все онкологические синдромы имеют одну общую черту: в отличие от нормальных клеток , раковые клетки размножаются неконтролируемым образом.
Утрата способности регулировать рост клетоки деление часто связано с вредными мутациями в ДНК, наследственном материале, который определяет молекулярный состав и, следовательно, функции всех типов клеток в организме. Среди агентов, которые могут вызвать такие мутации, — ультрафиолетовый свет, рентгеновские лучи и гамма-лучи, а также определенные химические вещества, токсины и высокореактивные формы кислорода, известные как кислородные радикалы. Кроме того, наследственные («врожденные») мутации также могут способствовать развитию рака. Поскольку мутагены распространены повсеместно, а мутации часто возникают во время репликации ДНК, в клетках выработалось несколько механизмов, которые восстанавливают поврежденную ДНК. В зависимости от размера и характера поражения клетки активируют различные реакции на повреждение ДНК. Ферменты восстановления способны исправлять мелкомасштабные дефекты клеточной ДНК,
Механизмы репарации ДНК жизненно важны для выживания. Однако, поскольку опухолевые клетки делятся быстрее, чем многие другие типы клеток, агенты, которые активно способствуют повреждению ДНК, часто используются в качестве терапевтических агентов. Этот подход выборочно удаляет раковые клетки , которые уже подверглись значительному повреждению ДНК. В этом конкретном контексте функциональные системы репарации ДНК являются скорее помехой, чем помощью. Это объясняет, почему исследователи долгое время пытались выявить слабые места в сети путей восстановления, которые могли бы служить мишенями для лекарств для лечения рака, — и поиски не прошли даром.
Побуждение раковых клеток к самоубийству
Одной из таких мишеней является класс ферментов, известных как поли (АДФ-рибоза) полимеразы (сокращенно PARP), 18 из которых были идентифицированы у людей. «PARP1 и PARP2 — это ферменты репарации ДНК, механизм действия которых изучается уже 50 лет», — говорит профессор Андреас Ладурнер, заведующий кафедрой физиологической химии в Биомедицинском центре LMU. «Особенно с 2005 года PARP интенсивно изучаются как потенциальные мишени для лекарств в контексте рака », — добавляет он.
Ингибиторы PARP особенно полезны при лечении рака груди и яичников. Во многих случаях у этих видов рака отсутствуют функциональные гены BRCA1 или BRCA2. Белки, кодируемые этими генами, участвуют в репарации одноцепочечных разрывов ДНК. Потеря этих генов отключает этот конкретный путь и заставляет опухолевые клетки использовать альтернативный механизм, в котором ферменты PARP являются ключевыми. Эта зависимость от PARP делает их очень уязвимыми для лекарств, ингибирующих эти ферменты.
Хотя ингибиторы PARP клинически эффективны, они не лишены побочных эффектов — отчасти потому, что они мешают функциям ферментов PARP помимо восстановления ДНК. Поэтому они подходят не для всех пациентов.
Новая мишень для лечения рака
Ладурнер и его коллеги надеются изменить это и начали поиск альтернативных точек атаки. В своем последнем исследовании они намеревались ответить на два вопроса: помимо PARP, какие еще факторы необходимы для восстановления повреждений ДНК и какие из них могут стать многообещающими мишенями для терапевтических препаратов?
«PARP1 и PARP2 действуют как труба. Как только они связывают поврежденную ДНК, они посылают сильный сигнал о повреждении ДНК, который способствует репарации; они не принимают непосредственного участия в репарации ДНК», — объясняет Ладурнер. «Здесь в игру вступает другой фермент, называемый ALC1, поскольку он специфически реагирует на сигнал, посылаемый PARP». Чтобы определить точную функцию ALC1, он и его команда использовали генетические методы для создания клеток, в которых отсутствовал функциональный белок ALC1. Более пристальный взгляд на свойства этих клеток показал, что в отсутствие ALC1 ферменты PARP остаются связанными с участком повреждения ДНК.
«Интересно, что этот эффект« улавливания »сравним с эффектом, вызываемым ингибиторами PARP 1 и 2, — говорит Ладурнер. Но в то время как используемые в настоящее время ингибиторы PARP блокируют генерацию сигнала, производимого PARP, инактивация ALC1 отключает сам механизм репарации ДНК. Таким образом, этот новый подход обеспечивает более прямые средства ингибирования пути репарации и приводит к гибели опухолевых клеток без нарушения функции других PARP. Действительно, потеря функции ALC1 усиливает действие ингибиторов PARP 1 и 2.
Ладурнер надеется применить подобные лабораторные исследования в новых методах лечения. Он является соучредителем Eisbach Bio, стартапа, расположенного в Планегге недалеко от Мюнхена. Он и его коллеги уже определили лекарственные препараты-кандидаты для ингибирования таких мишеней, как ALC1, в опухолях, которые они надеются испытать на людях в ближайшем будущем.
Загрузка...
