CAR T-клетки, отредактированные CRISPR, усиливают борьбу с раком крови

ФИЛАДЕЛЬФИЯ. Согласно новым доклиническим данным исследователей из Медицинской школы Перельмана при университете, отключение белка, который, как известно, подавляет активацию Т-лимфоцитов на Т-клетках CAR с помощью технологии CRISPR / Cas9, повысило способность сконструированных Т-лимфоцитов устранять рак крови. Пенсильвании и онкологического центра Абрамсона Пенна .

Результаты будут представлены в виде устной презентации на 62- м ежегодном собрании и выставке Американского общества гематологов 7 декабря ( аннотация № 554 ).

С помощью CRISPR-Cas9 команда выделила ген CD5, который кодирует белок CD5 на поверхности Т-клеток и может ингибировать их активацию, на Т-клетках CAR с помощью CRISPR-Cas9 и вливал их обратно мышам с Т- и В-клеточной лейкемией или лимфомой. . Мыши, которым вводили CD5-удаленные CAR Т-клетки, показали более высокие уровни пролиферации Т-клеток в периферической крови, а также значительное уменьшение размера опухоли и лучшие результаты выживания по сравнению с мышами, которым вводили нередактированные CAR T-клетки.

Технология CRISPR дает ученым возможность находить и редактировать любой нежелательный ген. При раке он работает, удаляя определенный ген только в Т-клетках, чтобы лучше бороться с опухолями. Этот подход тесно связан с терапией CAR Т-клетками, при которой исследователи собирают собственные Т-клетки пациента и конструируют их для экспрессии нового рецептора, который ищет и атакует раковые клетки.

«Мы впервые показали, что можем успешно использовать CRISPR-Cas9 для подавления CD5 в CAR Т-клетках и повышения их способности атаковать рак», — сказал Марко Руэлла, доктор медицины , доцент кафедры медицины в Отделение гематологии-онкологии Медицинской школы Перельмана Пенсильвании и научный руководитель программы по лимфоме, который представит результаты. «Разница между отредактированными и нередактированными CAR Т-клетками была разительной в нескольких моделях рака».

Авторы сначала протестировали подход на модели Т-клеточного лейкоза. Т-клетки анти-CD5 CAR были созданы с помощью генной инженерии, чтобы искать CD5 на злокачественных Т-клетках и атаковать их. Поскольку CD5 также экспрессируется на нормальных Т-клетках, авторы удалили его из CAR Т-клеток, чтобы избежать возможного уничтожения других CAR Т-клеток и потенциально вызвать активацию CAR Т-клеток, которая в противном случае была бы подавлена ​​присутствием CD5 на эти клетки.

Действительно, CD5-делетированные анти-CD5 CAR Т-клетки были значительно более эффективными, чем CAR T-клетки без делеции (CD5 + дикого типа) в экспериментах как in vitro, так и in vivo, где более 50 процентов мышей были излечены в течение длительного времени. .

Чтобы проверить гипотезу о том, что делеция CD5 может увеличивать противоопухолевый эффект CAR T-клеток, нацеленных на антигены, отличные от CD5, результаты были затем подтверждены на установке CTL019 CAR T-клеток против CD19 + B-клеточного лейкоза. Следует отметить, что также в этой модели нокаут CD5 приводил к значительному усилению противоопухолевой эффективности CTL019 CAR Т-клеток с длительными полными ремиссиями у большинства мышей.

В отдельном анализе, который будет представлен в день презентации, команда изучила геномную базу данных биопсий опухолей более 8000 пациентов, чтобы изучить их уровни CD5 и обнаружила корреляцию с результатами. «В основном, при большинстве типов рака, чем меньше CD5 экспрессируется в Т-клетках, тем лучше результат», — сказал Руэлла. «Уровень CD5 в ваших Т-клетках имеет значение».

Полученные результаты являются важным шагом вперед, который может стать началом будущих клинических испытаний для изучения того, как сочетание терапии CAR Т-клетками и редактирования гена CRISPR-Cas9 может улучшить существующие и новые клеточные методы лечения.

Такие методы лечения, как терапия Т-клетками CAR, разработанная Пенном, Kymriah (Novartis) для педиатрических и взрослых пациентов с раком крови, могут вызывать драматические реакции при рецидивирующем или рефрактерном B-клеточном остром лимфобластном лейкозе и неходжкинских лимфомах. Однако многие пациенты не реагируют на лечение или в конечном итоге рецидивируют. Более того, терапия CAR-Т-клетками еще не доказала свою эффективность при некоторых гематологических злокачественных новообразованиях, таких как Т-клеточная лимфома и лейкемия — рак крови, при котором часто экспрессируется CD5. CD5 также экспрессируется у подавляющего большинства пациентов с хроническим лимфолейкозом и лимфомой из клеток мантии, а также примерно в 20 процентах случаев острого миелоидного лейкоза.

Автор:

Читайте также

Если у вас остались вопросы, вы можете найти ответ в специальном разделе, либо задать свой вопрос нашим экспертам.

Вячеслав Голосов Вячеслав Голосов
  • ортопедия
  • врач 1 категории
  • 14 лет опыта
Андрей Ляховчук Андрей Ляховчук
  • травматология, ортопедия
  • врач 2 категории
  • 7 лет опыта
Задать вопрос врачу
Понравилась статья? Поделиться с друзьями:
Добавить комментарий

;-) :| :x :twisted: :smile: :shock: :sad: :roll: :razz: :oops: :o :mrgreen: :lol: :idea: :grin: :evil: :cry: :cool: :arrow: :???: :?: :!:

Содержание
Adblock
detector