ФИЛАДЕЛЬФИЯ. Популярные описания генома человека часто изображают его как длинную цепочку пар оснований ДНК, но на самом деле геном разделен на хромосомы, которые плотно скручены и свернуты в сложные трехмерные структуры. Эти структуры создают множество связей между сайтами в геноме, которые были бы удалены друг от друга, если бы они были растянуты из конца в конец. Эти «дальнодействующие взаимодействия» не случайны — они регулируют активность наших генов во время развития и могут вызвать заболевание в случае нарушения.
В настоящее время в Медицинской школе Перельмана при Пенсильванском университете работают две группы исследователей под руководством Дженнифер Э. Филлипс-Креминс, доктора философии. , доцент кафедры генетики в Школе медицины Перельмана и биоинженерии в Школе инженерии и прикладных наук Пенсильванского университета, получили гранты на общую сумму 9 миллионов долларов от Национальных институтов здравоохранения (NIH) в рамках крупного Инициатива Общего фонда NIH по изучению таких 3D-геномных взаимодействий.
Инициатива, известная как 4D Nucleome Program, в целом направлена на отображение структур генома более высокого порядка в пространстве и времени, а также на понимание того, как изгибы и петли последовательности ДНК управляют функцией генома и клеточным фенотипом при здоровье и болезни.
Связывание неправильной связи генома с заболеванием человека
В рамках одного пятилетнего гранта на общую сумму 3,1 миллиона долларов команда из пяти главных исследователей из Пенсильвании, включая докторов. Раджан Джайн, доктор медицинских наук , доцент кафедры сердечно-сосудистых исследований и клеточной биологии и биологии развития, Эрик Джойс, доктор философии , доцент генетики, Мелике Лакадамяли, доктор философии , доцент физиологии, Гольназ Вахеди, доктор философии , доцент генетики, и Phillips-Cremins будут применять инструменты трехмерного картирования архитектуры и инженерии генома, чтобы лучше понять редкое и часто смертельное наследственное заболевание, называемое атаксией Фридриха.
Атаксия Фридриха обычно проявляется в позднем детстве трудностями при ходьбе, разговоре или контроле движений глаз. Неврологические признаки и симптомы со временем накапливаются, и пациентам часто требуется инвалидная коляска в течение одного-двух десятилетий. Заболевание также проявляется прогрессирующим поражением сердца, которое — в зависимости от тяжести состояния — может вызвать преждевременную смерть.
На данный момент не существует лекарства или лечения, изменяющего болезнь, хотя основная причина атаксии Фридриха хорошо известна: она возникает, когда обе копии гена, называемого FXN, содержат аномально высокое или «увеличенное» количество коротких ДНК. последовательности, называемые тандемными повторами. Чем больше повторов, тем хуже болезнь. Основным препятствием в поиске методов лечения болезни является то, что исследователи не смогли определить, как эта аномалия в гене приводит к такому сложному и разрушительному расстройству.
Группа будет использовать одноклеточные методы, чтобы исследовать возможность того, что трехмерные модели укладки ДНК функционально связаны с серьезностью нестабильности конкретной последовательности коротких тандемных повторов в FXN, что приводит к серьезному патологическому молчанию генов. Открытия, полученные в результате исследований, финансируемых за счет этого гранта, прольют свет на причины — и, возможно, вдохновят на новые методы лечения — не только атаксии Фридриха, но и других расстройств повторного распространения.
Раскрытие четвертого измерения геномной архитектуры
Второй пятилетний грант с общим финансированием в 5,9 миллиона долларов на пять лет соберет команду из пяти главных исследователей Пенсильвании, включая докторов. Герд Блобель, доктор медицинских наук , профессор педиатрии, Эрик Джойс, доктор философии , доцент генетики, Боми Лим, доктор философии , доцент кафедры клеточной биологии и биологии развития , Арджун Радж, доктор философии, профессор генетики, и Филлипс-Креминс , а также доктор Стэнли Ци из Стэнфордского университета. Радж и Лим занимают основные должности в отделах биоинженерии, химической и биомолекулярной инженерии Penn Engineering соответственно.
В рамках этого проекта будет изучено «четвертое измерение» геномной архитектуры, а именно то, как она меняется с течением времени. В исследованиях группы будут использоваться модельные системы, начиная от индуцированного репрограммирования плюрипотентных стволовых клеток и заканчивая дифференцировкой эритроидов и активацией нервных цепей.
Загрузка...
