Синдром Мейера-Горлина, или MGS, является редким генетическим нарушением развития, которое вызывает карликовость, маленькие уши, маленький мозг, отсутствие надколенника и другие аномалии скелета. В тяжелых случаях MGS приводит к выкидышам и мертворождению.
Игорь Чесноков, доктор философии, и его коллеги из Университета Алабамы в Бирмингеме изучают это рецессивное аутосомное заболевание необычным способом — помещая мутантные гены человека в плодовых мушек. В частности, они изучают один из генов, участвующих в MGS, под названием Orc6.
В исследовании, опубликованном в Genetics и отмеченном как выделенная статья, они использовали эту животную модель для исследования функции одной мутации Orc6 человека — замены лизина 23 на глутаминовую кислоту (K23E), о которой впервые сообщили в 2017 году. У людей с MGS мутация K23E вызывает такое же наблюдаемое нарушение развития, как и мутация Orc6, которую ранее изучала команда Чеснокова, замена тирозина 225 на серин (Y225S).
Эти две мутации интересно противопоставить, потому что позиция 23 находится рядом с передним или N-концевым доменом длинной цепи соединенных аминокислот, которая складывается с образованием белка Orc6. Положение 225 находится рядом с концом, или С-концевым доменом, цепи белка Orc6.
Orc6 является частью комплекса распознавания происхождения или ORC. Этот комплекс белков жизненно важен для инициации репликации ДНК в клетке дрожжей, плодовой мухи, человека или любого другого эукариотического организма. Без деления ДНК клетка не может делиться, а организм не может расти. Плохое разделение остановит рост, как видно из MGS.
В предыдущем исследовании мутации Y225S, опубликованном в Американском журнале медицинской генетики, исследователи UAB обнаружили, что C-концевой домен Orc6 важен для белок-белковых взаимодействий, помогающих построить комплекс ORC. В текущем исследовании Чесноков и его коллеги обнаружили, что мутация K23E в N-концевом домене Orc6 нарушает способность белка связываться с ДНК. Это специфическое связывание является жизненно важным этапом в функции ORC.
Таким образом, хотя две мутации имеют разные лежащие в основе молекулярные механизмы , обе они вызывают образование недостаточного пререпликативного комплекса и снижение репликации ДНК, и они вызывают сходный фенотип у пациентов с MGS.