ФИЛАДЕЛЬФИЯ — новый биомаркер, обнаруженный командой, в которую входят исследователи из Penn Medicine, выявляет пациентов с агрессивной формой лимфомы, которые вряд ли ответят на целевое лечение ибрутинибом. Это клинически действенное открытие, которое поможет врачам выбрать правильное лечение для пациентов с активированной B-клеточной диффузной большой B-клеточной лимфомой (ABC-DLBCL), у которых обнаружены эти недавно обнаруженные мутации в гене BCL10 .
Результаты были представлены на пленарной научной сессии на 62- м ежегодном собрании и выставке Американского общества гематологов 6 декабря ( аннотация № 3). Коджо С.Дж. Эленитоба-Джонсон, доктор медицины , Питер С. Новелл, доктор медицины, профессор Медицинской школы Перельмана при Университете Пенсильвании и директор Центра персонализированной диагностики выступают в качестве соавтора.
«Это механизм сопротивления, который ранее недооценивался», — сказала Эленитоба-Джонсон. «Ибрутиниб мог бы быть кандидатом для таких пациентов, но если у них есть эти мутации BCL10 , следует выбрать другой путь лечения».
Ибрутиниб — это таргетная терапия, которая блокирует белок под названием «тирозинкиназа Брутона», который является частью пути, который помогает В-клеткам процветать. Блокирование BTK может заставить В-клетки, в том числе раковые В-клетки, умирать или препятствовать их делению. Доказано, что лекарство полезно при лечении рецидивирующих и рефрактерных форм лимфом и лейкозов, но не всех.
Исследователи обнаружили, что мутации в BCL10 способствуют возникновению аномальных сигнальных путей, которые позволяют клеткам обойти блокаду препарата.
Нормальный BCL10 связывается с двумя другими белками, известными как CARD11 и MALT1, чтобы запустить передачу сигналов NF- k B, которая важна для нормальной функции B-клеток. Однако мутации в BCL10 нарушают этот путь, и механизмы, с помощью которых это достигается, не совсем понятны. С помощью ряда сложных методов, включая цироэлектронную микроскопию, исследователи обнаружили, что мутировавший BCL10 может объединять усилия с другими клеточными виновниками, чтобы стимулировать рост лимфомы и устойчивость к лечению, но было неясно, что это были за.
Вот тут и пришли исследователи Penn Medicine, обладающие глубоким опытом в технологии, известной как протеомный анализ на основе масс-спектрометрии, которая позволяет еще глубже изучить нюансы белковых комплексов. Они определили новые взаимодействия, в том числе NF-κB2 и TAB1, которые показали, как клетки способны уклоняться от приема препарата с помощью вспомогательной передачи сигналов. Если бы это была эстафета, у «нормального» пациента лекарство выбило бы дубинку из руки первого бегуна, чтобы предотвратить рак. Но с этими мутациями, бегун из другой команды набрасывается с новой дубинкой, чтобы помочь закончить.
«Прекращение передачи сигналов наверху было бы несущественным, потому что этот белок теперь приобрел новую способность, которая подрывает механизм, с помощью которого препарат может эффективно действовать как ингибитор лимфом, несущих эти мутации», — сказал Эленитоба-Джонсон.
Полученные данные дополняют растущий список генетических факторов рака, которые продолжают помогать в разработке планов лечения пациентов с лимфомой. DLBCL является наиболее распространенным подтипом лимфом взрослых, с более чем 25 000 новых случаев в год в Соединенных Штатах. ABC-DLBCL — одна из самых агрессивных форм.
«Точная медицина — это цель, при которой индивидуализированная терапия, основанная на генетике и других факторах, позволяет нам лечить пациентов правильными лекарствами от правильного заболевания в правильной дозе и в нужное время», — сказала Эленитоба-Джонсон. «Выявление этих новых механизмов укрепляет этот подход для пациентов с этим типом лимфомы».
Среди соавторов Пенна — Озлем Ондер, доктор философии в лаборатории Эленитоба-Джонсон. Результаты будут представлены Мин Си из лаборатории Мелника Медицинского колледжа Вейл Корнелл в Нью-Йорке. Среди других соавторов — Лирон Дэвид, доктор философии из Бостонской детской больницы, и Мэтью Титер, доктор философии, Лорена Фонтан, доктор философии, Хао Ву, доктор философии, и Ари Мельник, доктор медицины, из Медицинского колледжа Вейл Корнелл в Нью-Йорке.
Загрузка...
