ФИЛАДЕЛЬФИЯ. Ингибиторы PARP — это недавно разработанные лекарства, которые показали большие перспективы против некоторых типов рака яичников, груди, простаты и поджелудочной железы, но у многих пациентов развивается резистентность к этим лекарствам. Исследователи из Медицинской школы Перельмана при Пенсильванском университете сообщили о стратегии борьбы с такой резистентностью и повышения эффективности этих препаратов.
Исследователи в исследовании, опубликованном в Nature Cell Biology , показали, что фермент под названием ALC1 может значительно снизить эффекты ингибитора PARP, создавая доступ для белков репарации, чтобы исправить поврежденные субъединицы ДНК, известные как основания. Это помогает поддерживать жизнь обработанных опухолей, тогда как устранение активности ALC1 устраняет эту функцию и может усугубить тип повреждения, который возникает, когда клетки с дефицитом репарации ДНК обрабатываются ингибиторами PARP, тем самым резко повышая их эффективность при разрушении опухолевых клеток.
«Эти результаты показывают, что препараты-ингибиторы PARP могут быть намного более эффективными, если их использовать в сочетании с препаратами, которые ингибируют ALC1», — сказал соавтор исследования Роджер Гринберг, доктор медицины, доктор медицины Дж. Самуэль Стауб, профессор биологии рака и директор Penn Center for Genome Integrity.
Другим соавтором исследования был Джунвэй Ши, доктор философии , доцент кафедры биологии рака. Первым автором исследования была Приянка Верма, доктор философии , научный сотрудник лаборатории Гринберга.
С 2014 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) одобрило четыре препарата-ингибитора PARP для лечения рака яичников, молочной железы или родственного ему рака, который возникает в результате мутаций в генах BRCA1 , BRCA2 и других генах восстановления ДНК. Унаследованные мутации BRCA1 и BRCA2 являются основной причиной наследственного рака груди и яичников. PARP (поли-АДФ-рибоза-полимераза) — это фермент, который также помогает в восстановлении ДНК. В раковых клетках, которые уже утратили ключевые факторы репарации, такие как BRCA1 или BRCA2, ингибиторы PARP наносят дополнительный удар по способности репарации ДНК, в идеале приводя к неустойчивому уровню повреждения ДНК и либо к гибели клеток, либо к прекращению роста.
На практике многие из этих видов рака либо плохо реагируют на лечение ингибитором PARP, либо развивают резистентность после первоначального ответа. Исследователи не до конца поняли, как это происходит.
В своем исследовании Гринберг, Ши, Верма и их коллеги использовали технологию редактирования генов CRISPR с высокой пропускной способностью, разработанную Ши на клетках-мутантах BRCA1 и BRCA2, чтобы нокаутировать другие гены в клетках, чтобы увидеть, не повлияло ли какое-либо из этих нарушений генов. эффективность ингибитора PARP препарата олапариба. Они обнаружили, что отключение гена ALC1, другого фермента, связанного с репарацией ДНК, сделало раковые клетки значительно более чувствительными к олапарибу, так что препарат убивал раковые клетки в дозах, в 250 раз меньших, чем обычная летальная доза.
Исследователи также показали, что отключение гена ALC1 может победить несколько известных механизмов резистентности, которые иногда развиваются при BRCA-мутантном раке, чтобы обеспечить их выживание, несмотря на лечение ингибитором PARP.
Ученые получили аналогичные результаты на мышиных моделях BRCA-мутантного рака.
Они отмечают, что роль ALC1 в репарации повреждений ДНК кажется относительно несущественной, когда другие механизмы репарации ДНК не повреждены, как это обычно бывает в незлокачественных клетках. Таким образом, по мнению исследователей, добавление препаратов-ингибиторов ALC1 — хотя они еще не были разработаны фармацевтическими компаниями — может когда-нибудь оказаться хорошей стратегией для повышения эффективности ингибиторов PARP для помощи больным раком.
Другими соавторами исследования были Ецяо Чжоу, Чжэндун Цао, Питер Дераска, Монихер Деб, Эри Араи, Вейхуа Ли, Юэ Шао, Лаура Пуэнтес, Ивен Ли, Сонали Патанкар, Роберт Мах и Роберт Фарьяби.
Исследование было поддержано Национальными институтами здравоохранения, Центром целостности генома Пенсильвании, Центром Бассера для BRCA, премией Мишель и Кева Коннер, премией V Foundation Team Convergence Award и премией Gray Foundation Team Science Award.
Загрузка...
