В 1986 году клеточный биохимик Казумицу Уэда, в настоящее время работающий в Институте комплексных исследований клеточных материалов (iCeMS) при Киотском университете, обнаружил, что белок под названием ABCB1 может переносить несколько химиотерапевтических препаратов из некоторых раковых клеток, делая их устойчивыми к лечению. Как это произошло, оставалось загадкой последние 35 лет. Теперь его команда опубликовала обзор в журнале FEBS Letters , в котором резюмируется то, что они узнали за годы исследований этого и других белков-переносчиков АТФ-связывающей кассеты (ABC).
Белки-переносчики ABC очень похожи у разных видов и выполняют различные транспортные функции: импортируют питательные вещества в клетки, экспортируют токсичные соединения за их пределы и регулируют концентрацию липидов в клеточных мембранах.
ABCB1 является одним из этих белков и отвечает за экспорт токсичных соединений из клетки в жизненно важные органы, такие как мозг, яички и плацента. Однако иногда он также может экспортировать химиотерапевтические препараты из раковых клеток , что делает их устойчивыми к лечению. В белок лежит через клеточную мембрану, с одним концом достигает в клетку , а другой торчат в окружающее пространство. Несмотря на то, что ученые знали его роль и структуру в течение многих лет, точно неясно, как он функционирует.
Уэда и его команда кристаллизовали белок ABCB1 до и после экспорта соединения. Затем они провели рентгеновские исследования, чтобы определить различия между двумя структурами. Они также провели анализы с использованием ABCB1, слитого с флуоресцентными белками, для отслеживания конформационных изменений во время транспортировки.
Они обнаружили, что соединения, предназначенные для экспорта, проникают в полость ABCB1 через ворота в части белка, лежащей внутри клеточной мембраны . Соединение находится в верхней части полости, где оно прикрепляется к молекулам, вызывая структурные изменения в белке. Это изменение требует энергии, которая происходит от несущей энергию молекулы аденозинтрифосфата (АТФ). Когда ионы магния связываются с АТФ, часть ABCB1 внутри клетки плотно упаковывается в себя и наклоняется, в результате чего ее полость сжимается, а затем закрывается. Это открывает ворота выхода белка. АТФ также участвует в обеспечении постепенной жесткости ABCB1 снизу вверх, что приводит к движению скручивания и сжатия, которое выталкивает соединение во внеклеточное пространство.
«Этот механизм отличается от механизмов других белков-переносчиков», — говорит Уэда. «Мы ожидаем, что наша работа будет способствовать изучению других белков ABC, таких как те, которые участвуют в гомеостазе холестерина».
Загрузка...
