ФИЛАДЕЛЬФИЯ. Согласно новому исследованию ученых из Медицинской школы Перельмана в Университете Пенсильвании, мутация ДНК, которая часто встречается при развитии многих опухолей поджелудочной железы, делает эти виды рака уязвимыми для существующего типа лекарств, известных как ингибиторы PARP. .
Открытие, опубликованное в Science Advances , основано на гене MYBBP1A . Исследования показывают, что до двух третей пациентов с наиболее распространенным типом опухоли поджелудочной железы имеют делецию одной копии этого гена в опухолевых клетках. Ученые Penn Medicine обнаружили, что, хотя эта делеция, по-видимому, способствует росту опухоли, потеря оставшейся копии MYBBP1A в опухолевых клетках имеет противоположный эффект, резко снижая рост клеток.
Команда продемонстрировала с помощью экспериментов на раковых клетках поджелудочной железы и на моделях мышей, что они могут использовать эту уязвимость с некоторыми членами существующего класса лекарств, называемых ингибиторами PARP1, которые обладают эффектом инактивации белка MYBBP1A, когда его уровни уже низки. клетки. Ингибиторы PARP1 в настоящее время в основном используются для лечения рака яичников и груди.
«Определенный тип делеции ДНК часто встречается при раке поджелудочной железы, и мы обнаружили в тестах на клетках и животных, что эта делеция ДНК делает эти виды рака избирательно восприимчивыми к существующим лекарствам», — сказал Кеннет Зарет, доктор философии , профессор клеточной биологии и биологии развития. «Это захватывающее открытие, потому что в настоящее время не существует высокоэффективных методов лечения рака поджелудочной железы; более того, этот подход в принципе может быть использован для поиска новых методов лечения других видов рака, которые имеют делеции ДНК ».
По оценкам Американского онкологического общества, почти у 60 000 человек в Соединенных Штатах ежегодно диагностируется рак поджелудочной железы, и почти 50 000 человек умирают от этого рака. Показатель излечения рака поджелудочной железы очень низок, в основном потому, что эти виды рака, как правило, обнаруживаются только на поздних стадиях, когда они начали распространяться в организме, и относительно устойчивы к химиотерапии и другим методам лечения. Крайне необходимы лучшие терапевтические подходы к лечению рака поджелудочной железы.
Наиболее распространенная форма рака поджелудочной железы, протоковая аденокарцинома поджелудочной железы или PDAC, часто характеризуется частичной делецией одной копии хромосомы 17. Клетки человека имеют 22 пары хромосом плюс половые хромосомы X и Y. Потеря части одной копии хромосомы 17 в PDAC означает, что многие гены, расположенные на этой хромосоме, имеют только одну оставшуюся копию, так что уровни белков, кодируемых этими генами, снижаются. Это приводит к ускорению роста пораженных раковых клеток, отчасти потому, что одним из пораженных белков является опухолевый супрессор P53, который обычно работает как мощный отказоустойчивый переключатель, защищающий от чрезмерного деления клеток.
Энтони Хси, доктор медицины , научный сотрудник Американского колледжа гастроэнтерологии в лаборатории Zaret во время исследования, задался вопросом, может ли потеря других генов в этих делециях хромосомы 17 сделать клетки PDAC уязвимыми для использования в будущих или существующих лекарствах. В конце концов он остановился на MYBBP1A .
Hsieh и его коллеги обнаружили, что потеря одной копии MYBBP1A в клетках PDAC с делециями хромосомы 17 каким-то образом сделала клетки более злокачественными и, таким образом, увеличила эффект частичной потери P53 на рост. С другой стороны, ученые обнаружили, что деактивация оставшейся копии MYBBP1A с использованием методов генной инженерии эффективно тормозила раковый рост клеток PDAC.
Изучив литературу по биологии и проведя собственные эксперименты, ученые также обнаружили, что белки MYBBP1A воздействуют на ДНК в ядре клеток, способствуя активности генов роста, и в этой роли тесно взаимодействуют с белками, называемыми белками PARP1. Это намекало на терапевтическую возможность, потому что недавно исследователи разработали класс противораковых препаратов, называемых ингибиторами PARP1.
Ингибиторы PARP1 одобрены для лечения рака груди и яичников, и их механизмы действия в основном не связаны с MYBBP1A . Однако некоторые ингибиторы PARP1, по-видимому, частично работают, улавливая белки PARP1 на спиральной ДНК в ядре клетки. Как выяснила команда Penn Medicine, ингибиторы PARP1, которые таким образом улавливают PARP1, а именно препараты олапариб и нирапариб, выталкивают остаточное количество белка MYBBP1A из хромосом, нарушая его стимулирующую рост функцию в ядре клетки. В клетках, которые имеют две рабочие копии гена MYBBP1A и достаточное количество белка MYBBP1A , лекарства, по-видимому, не действуют; но в ячейках PDAC, которые потеряли одну копию MYBBP1A,эти препараты замедляют рост, как и полный нокаут гена MYBBP1A
Загрузка...
