Согласно исследованию, опубликованному в журнале Neuron, исследователи из Mount Sinai и Национального центра гериатрии и геронтологии в Японии определили новые молекулярные механизмы, приводящие к позднему началу болезни Альцгеймера (LOAD), а также перспективного терапевтического кандидата для лечения . НАГРУЗКА — наиболее распространенная форма деменции среди людей старше 65 лет, прогрессирующее и необратимое заболевание головного мозга, которым страдают более 5,5 миллионов человек в США, и шестая по значимости причина смерти.
«Наше исследование продвигает понимание патогенеза НАГРУЗКИ, раскрывая не только его глобальные структуры, но и подробные схемы сложных молекулярных взаимодействий и регуляций в ключевых областях мозга, затронутых НАГРУЗКОЙ», — сказал ведущий автор Бин Чжан, доктор философии, профессор генетики и геномные науки в Медицинской школе Икана на горе Синай и директор Центра трансформационного моделирования заболеваний. «Созданные нами сетевые модели служат планом для определения новых терапевтических целей, которые непосредственно отвечают на насущную потребность в новых способах предотвращения, лечения и отсрочки появления НАГРУЗКИ».
Предыдущие исследования генетических и полногеномных ассоциаций (GWAS) выявили некоторые генетические мутации, связанные с НАГРУЗКОЙ, но причинные варианты заболевания остались не охарактеризованными. Чтобы изучить молекулярные механизмы, управляющие патогенезом НАГРУЗКИ, команда под руководством Маунт-Синай провела интегративный сетевой анализ биологии всего генома и набора данных секвенирования РНК из нескольких областей коркового мозга сотен доноров, как здоровых, так и с НАГРУЗКОЙ. Эта работа выявила тысячи молекулярных изменений и раскрыла многочисленные нейрон-специфические генные подсети, дисрегулируемые при LOAD.
На основании этого исследования исследователи предсказали, что ATP6V1A, ген, кодирующий белок, играет важную роль в важнейшем сигнальном пути в головном мозге, и что его дефицит может быть связан с НАГРУЗКОЙ. Эта связь была оценена с использованием двух методов: методика на основе CRISPR для манипулирования уровнями ATP6V1A в подходящих донорских клетках мозга in vitro и нокдаун на основе РНКи в трансгенных моделях дрозофилы, что означает, что генетический материал искусственно вводится в модели мух и в определенные гены эффективно заглушаются, чтобы изучить эффекты. Действительно, нокдаун ATP6V1A ухудшал нейродегенерацию, связанную с LOAD, в обеих моделях.
Не менее важно, что исследователи предсказали, что лекарственное соединение, NCH-51, может нормализовать дисрегулируемые гены в LOAD, включая ATP6V1A, и продемонстрировали, что NCH-51 значительно улучшил нейрональные и нейродегенеративные эффекты дефицита ATP6V1A в обеих модельных системах. В частности, эксперимент на основе CRISPR с использованием индуцированных человеком плюрипотентных стволовых клеток (hiPSC) продемонстрировал, что подавление ATP6V1A, особенно в сочетании с β-амилоидом — ключевым нейропатологическим признаком AD, — резко влияет на функцию нейронов. «Созданная нами система на основе человека оказалась многообещающим способом моделирования механизмов, лежащих в основе риска и прогрессирования таких заболеваний, как LOAD, где живые ткани недоступны», — отметила Кристен Бреннанд, доктор философии, доцент кафедры генетики и геномных наук. , Гора Синай и соавтор исследования.
Эксперименты на Drosophila также показали, что дефицит ATP6V1A усугубляет как опосредованную β-амилоидом токсичность, так и опосредованную тау дегенерацию аксонов. «Это открытие предполагает, что ATP6V1A может обладать широким нейропротекторным действием и служить потенциальной терапевтической мишенью для других нейродегенеративных заболеваний, связанных с тау», — говорит д-р Коичи М. Иидзима, руководитель отдела исследований болезни Альцгеймера в Национальном центре гериатрии и Геронтология в Японии и старший автор исследования.
Как указывает д-р Чжан, новаторские исследования Mount Sinai и ее японского партнера могут иметь значение не только LOAD. «Мы создали основу для расширенного моделирования сложных заболеваний человека в целом, — объясняет он, — и это вполне может привести к открытию молекулярных механизмов и идентификации новых мишеней, способных доставлять революционные терапевтические средства».
Загрузка...
